【广东质量大讲堂】钱应璞老师答疑之惑

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sharebio 2012-10-16 16:28:19

2012年10月9日,第十二期质量大讲堂,是广东制药界的一次空前盛会,首先感谢广东省药品生产质量授权人专业委员会的精心组织,感谢广东省食品药品监督管理局给大家提供这么一个难得的机会,尤其感谢国家食品药品监督管理局培训中心客座教授、国内著名的GMP专家钱应璞老师关于《无菌药品生产车间设计与管理》的精彩演讲,钱老师不辞劳苦一天6个多小时的讲授,非常值得钦佩,我们也从中获得了制药行业最前沿的知识,开阔视野,受益匪浅。

关于钱老师讲课的内容与最后的答疑,可能由于时间关系没有展开论述,所以本人仍然有很多不太清晰的地方,现在提出来,希望大家进一步给予讨论:

一、培养基灭菌后需要预培养三天。

我们公司用于环控的培养基灭菌后预培养24h,中国药典好像没有明确要求具体时间,只是说需要验证,请问大家3天的标准是不是必须的?这3天的培养是不是恒温恒湿培养(否则很容易失水)?大家的预培养时间是多长?大家都是如何将培养碟进入无菌区的?

二、干热灭菌柜都是不能被验证的。

干热灭菌柜大家已经用的非常习惯了,甚至浙江的冻干指南上要求能耐受干热的必须使用干热灭菌,而干热无法包扎灭菌、温度热分布性差,可验证性差,钱老师建议使用氢氧化钠人工清洗、热注射用水自动冲洗,以去除热原,请教大家现在谁用后一种方法去除热原?可验证性如何?是否被中国和欧美官方普遍接受?我们现在用的是湿热、干热、VHP三个灭菌柜用于传递不同的东西。新项目设计中,希望大家提供帮助。

三、只有法规才是靠谱的。

不可否认,法规才是我们必须遵守的,钱老师说所有的指南都是不靠谱的,虽然说的有点夸张,但这个观点我是部分赞同的,我曾经在某种场合说过,国内的指南东拼西凑,很多都是瞎指的,哈哈遭到砖头。但是指南作为法规的补充,提供给我们更多的、有选择性的、探讨性的、前沿性的方法,尽管有些值得商榷,大部分药企还是把指南当做实施GMP的法宝,我们不能因噎废食,大家只有更深刻地理解法规,更灵活地参考指南,合适才是最好的,也请大家发表一下看法。基于中国汉语文字的特点和汉语文化的博大精深,法规有时候也是不靠谱的,否则法规也没有必要一次又一次升级了,技术进步,必然带来法规的进步,基于现有法规的合规性设计,永远只能跟在法规的后面改造再改造,钱老师的举的案例,就很能说明问题。只有前瞻性的设计,才是唯一的出路,法规只是最低要求、最低标准。

四、经过灭菌的与产品直接接触的器具、物料才需要B+A保存。

法规规定:直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放需要B+A,我们通常的做法是,只要有可能进入A级区的器具、物品、材料,都要在B+A保存,目的是防止对A级区的污染,包扎铝桶的PE袋也是B+A保存。那么大家目前的做法是什么?有没有可能把非接触产品的无菌器具、材料移到B级区保存?比如铝盖,因铝盖比其他材料对产品的交叉污染更敏感,一般都习惯于B+A保存。有一个分类非常科学,那就是直接接触、非直接接触、有可能接触,有可能接触比非直接接触风险大一些。

五、更衣设计为脱衣+更鞋+穿洁净衣,那么单独人流出口的话,脱洁净衣出来后没办法更鞋,显然,人流出口必须和进口公用更鞋柜,交叉污染也会有风险,这个问题大家怎么解决?谁能把钱老师的图纸共享一下,因为没拍照,我记得不是很清楚了。如果进、出洁净区更鞋也分开,可能需要四双工鞋。

六、将所有的排水接到一个缓冲罐上,加呼吸器,作为气隔断使用,这个做法我没有用过,我觉得也可以。但是呼吸器本身内、外有一定的压差,如果呼吸器偶尔堵塞,气隔断就会失效,而且是否需要电加热的呼吸器?这样集中收集,虽然避免了四处冒汽,但是建议每一个排水点单独接出来,如果若干排水点连在一起接出来,都等到排水总出口做一个大的气隔断,效果不佳这和原来没有气隔断的差不多。现在我们的气隔断就都在一楼,SIP时候热气腾腾,很令人头疼,而且如果是一楼,气隔断很难设计,到底怎么解决既符合法规,又风险最小?

七、压差计安装在低级别一侧。

这个可能是大部分工程的做法,大家都习以为常了,应该是想说明,从低级别进入高级别,开门前要先判断压差是否符合要求,压差足够大时才可以开门,那么从高级别出来呢,如何判断压差,是否可以开门?要知道,只要是开门,不论从哪一侧开,交叉污染的风险是等效的,所以,我觉得,两侧都装压差计是最好的,大家怎么看待这个问题?也许大家会说如果是气闸间,压差是不会不合格的,但是如果真的不合格,你在高级别一侧看不到,是开门还是不开门呢?也许是我想的有点太多了。但是下一个新项目,我可能会这样设计。

八、双空调的冗余设计。

钱老师提出关键区域的空调系统设置双空调机组,每台空调机组100%单独运行可以满足风量要求,双机组运行各50%可以满足风量要求。这个提法非常好,可以解决某台空调停机检修、更换过滤器时候的所有问题。我的问题是,现在有几家这样做,老板是否同意这样的设计?先进的理念大家接受起来比较难,都是钱啊,而且双空调低频运行,既不经济,风压也可能会低一些,我想在新项目上试一试,大家有什么更好的办法?HVAC系统总要维护,法规又要求必须连

续运行,维护就要间断,所以,可能只有双系统设计才满足法规要求。我不知道下一步的法规是否会把双HVAC系统作为法定标准,那样,我们就又要大动干戈了,GMP新一轮的革命就又要革我们的命了。

九、值班运行可以休矣!

钱老师讲课时说到,根据新版法规要求,空调系统值班运行模式可以休矣。但是我们平时都是正常运行,放长假时选择降频值班运行。法规第38条:无菌药品生产的洁净区空气净化系统应当保持连续运行,维持相应的洁净度级别。钱老师的意思是一旦降低送风量,仅维持压差,洁净度级别一定不能维持。我们实际验证结果是:春节放假维持降频运行半个月,不控制温湿度,不但非活性粒子、活性粒子都合格,连沉降菌、擦拭菌全部都合格,洁净级别并没有被破坏。但是

对于无菌来说,这还不足够证明什么,所以,我们重新运行都会清洁、灭菌,以防万一。假设,如果我放假半月来了不清洁灭菌,直接培养基灌装三批,如果都合格,那么是否可以说我每天不生产时值班运行是可行的?前提是值班运行期间绝对保证没有人员活动和设备开启,所有门窗密闭,那么是没有污染来源的,或者说污染是很小的,风险是可以接受的。换气次数主要用来稀释污染,人是最大的污染源,其次是设备的运行,如果没有了污染源,那么换气次数降低,肯定是天经地义的,值班运行也是天经地义的。

十、无菌工衣不需要清洁验证。

钱老师在答疑时说,无菌工衣不需要清洁验证,因为和产品无关,我的理解是,因为不直接接触产品,所以可以不做验证。但是,工衣灭菌是否需要验证?这个应该需要吧?洁净厂房的墙面不和产品接触,还需要做擦拭菌呢。我知道,对于电子行业来说,对于工衣的验证非常严苛,主要是控制微粒。我们公司花费了大量的人力、物力、财力,对于工衣的清洗次数进行验证,还委托第三方机构在做,灭菌验证就更不用说了,还要验证工衣灭菌后的存放期限,实在浪费,GMP就是要我们抓住关键,“工艺验证最关键,工衣验证非关键”,可能开始的

验证的范围与程度的风险评估没有做好吧?大家有几家对无菌工衣做验证的?谈谈自己的看法,我们开始也没做,是老外逼着要做哈哈。

十一、起泡点试验在生产结束后到非无菌区做。

如果生产结束后无菌过滤器到非无菌区做起泡点,这是没有任何问题的,问题是,要求生产前、后都要做起泡点,而且我们是在线做,还要求清洗、灭菌后做,如果灭菌后做起泡点,那么,对于做起泡点试验的仪器、管道、注射用水、背景环境,都要是无菌的,这个可有技术难度,在此提出来,请大家探讨一下你们是怎么实现的?论坛似乎有很多这方面的文章,大家也可以研究一下。

十二、对于轧盖密封性在线检测。

钱老师讲了一种摄像监测系统,这种系统N年前大量用于片剂、胶囊泡罩包装的完整性测试,也属于一种机械对比的方法,也就是检测胶塞的位置是否处于正常的位置,如果位于正常的位置,与设定的位置图像一致,那么就算合格,如果图像不一致,就算不合格,就要自动剔废,这和指纹识别系统原理差不多。这种系统价格比较昂贵,我想用一种简单的光纤探测方式,就是探测胶塞的上下位置,两个光纤检测头,如果两个都没检测到,说明没有胶塞,如果两个都检测到了,说明胶塞位置偏上,密封性不好,只有下面光纤检测到、上面光纤检测不到,位置才是合适的,这种方法应该简单易行,谁想开发这个产品,可以找我做测试哈哈。还有什么更好的检测方式,希望大家不吝提供,感激不尽。

十三、无菌制剂、普通制剂、高致敏性药品共用水系统的问题

有人提出如果共用水循环系统,打开使用点阀门时如果出现负压,空气倒吸,管道就会受到污染,尤其是高致敏性的污染,风险较大,钱老师解答说这种负压倒吸情况永远不会存在,除非是管道被排空了。我们的最大用水量测试结果是,如果离储罐出口较近的使用点打开三个以上,储罐回水端压力、流量均为0,那么离回水端较近的阀门打开,由于储水罐内压力低,用水房间压力高,就会从打开的阀门倒吸大量空气,如果这个阀门在高致敏性生产区域,那么风险是非常大的,因为这个倒吸问题,多次客户审计检查提出来,甚至有一家客户要求我们在每一个使用点安装自动报警装置,一旦回水压力或流量不足,每个使用点都会报警,并自动关闭所有阀门,直到回水流量合格,才能再次打开阀门。

十四、关于沉降菌的静态检测和沉降碟高度问题

钱老师解答,法规没有要求测试静态,就不要静态测试,企业不要做任何没有效益的事情,这个想法,恰恰和很多药企很想做静态相反,大家都非常想做静态,认为做动态之前必须先做静态。不知道大家有什么看法?你们是做还是不做?环境灭菌后的验证,原则上也是不做静态,只做动态,因为法规没有要求做静态。但是我想知道的是,做什么样的动态,直接生产的动态肯定不行,因为不知道是否环境合格,那么怎么判断环境是否合格,只有模拟动态了。关于沉降碟高度,钱老师说碟放地上肯定不行,那就是说要放架子上了,设备上、操作台上可以放,不管他多高多低都可以,就是不要放地上。那么,你们验证时怎么测沉降菌?平时监控怎么做沉降菌?需要摆很多架子吗?实在头疼,没有答案。

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