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翘首企盼,为何艾滋病疫苗迟迟不见?

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艾滋病(AIDS),人们往往是谈起色变,人们对于艾滋病的研究也是悠悠流长,对于艾滋病疫苗的研发也是当今医学界的一大热点,时至今日,我们不禁要发问:艾滋病疫苗为何还未诞生?希望此文能略解一二。

题记

2007年9月,全球瞩目的美国默克公司艾滋病疫苗临床II期试验宣告失败。当美国《科学》杂志披露这一消息时,全世界研究人员的信心受到极大打击,艾滋病疫苗研究也由此跌入低谷。

这项被命名为STEP计划的艾滋病新疫苗临床试验一度被寄予厚望,它的失败原因始终是一个谜。2009年7月,《自然-医学》杂志在线版刊发的两篇针对疫苗失败机理的论文,首次揭开了这个谜团的冰山一角。

失败之谜

2004年,由美国默克公司、美国国立过敏和传染病研究所和艾滋病疫苗试验联盟组成的研究团队,开始对艾滋病新疫苗V520实施一项名为STEP的全球性人体临床试验。

被誉为抗艾疫苗中“希望之星”的V520,当时被看成是艾滋病研究史上最先进、最有前途的候选疫苗。研究者为它选择了一种弱化的普通感冒病毒Ad5,作为三种艾滋病病毒基因的载体。最初设想是在STEP试验中,这种携带弱化艾滋病病毒基因的疫苗,会激发接种者体内的细胞免疫反应,使其产生更多的T细胞,从而可对付艾滋病病毒的攻击。

不幸的是,II期临床试验的数据与研究者的设想背道而驰。2007年9月18日,美国《科学》杂志披露,对STEP试验的一项中期安全性分析显示,V520疫苗无法保护接种的志愿者免遭艾滋病病毒的侵害,也不能减少艾滋病感染者体内的病毒数量。默克公司随即宣布,这一历经数年的艾滋病疫苗以失败告终。医学界称之为“灾难性的失败”,甚至可以与“挑战者号”航天飞机的失事相提并论。

坏消息接踵而至。当年11月,在美国西雅图召开的一次科学会议上,对疫苗失败原因的进一步数据分析显示,在778例对Ad5病毒免疫力较强的男性志愿者中,有21例感染艾滋病,这一数据是对照组的2.3倍。尽管缺乏充分证据,但质疑已经无法避免――Ad5载体疫苗不但不能有效防御艾滋病病毒,反而可能使接种者感染艾滋病病毒的风险增加。

该试验的合作伙伴,美国国立过敏症和传染病研究所的福奇博士得知这一结果后沮丧地表示,新的分析结果令人既失望又困惑,因为该疫苗无效的原因至今无人知晓。

怀疑目光指向疫苗的载体Ad5病毒。在STEP试验中,注射疫苗之前已经感染Ad5病毒的接种者要比那些之前没有感染Ad5的接种者更容易感染艾滋病病毒,而前者具有高水平的Ad5中和抗体反应水平。

因此,在过去的实验中,一个主导性的试验失败解释是,由Ad5载体疫苗激活的Ad5型T细胞是接种者更易感染艾滋病病毒的罪魁祸首。直到2009年7月,《自然-医学》的两篇针对该试验失败机理的研究性文章,对这一解释提出了挑战。

研究小组发现,对Ad5病毒有较强免疫力并不预示着接种Ad5载体疫苗后激活的T细胞增多。Ad5中和抗体反应水平与特定Ad5型T细胞反应没有关系,而且与具有低水平的Ad5中和抗体反应的接种者相比,具有高水平的接种者并没有表现出更多的Ad5型免疫反应。

STEP试验开展者、艾滋病疫苗试验联盟研究负责人科里提醒,最新的研究没有检测HIV借以进入人体的一些特定组织,如直肠和阴茎包皮,所以就没有排除之前的Ad5病毒免疫性使得这些部位的组织更易受攻击的可能性,先前对失败原因的解释并没有完全被驳倒。

专家普遍认为,最新的研究仅仅揭开了艾滋病疫苗设计失败的冰山一角,目前仍无明确答案解释STEP试验中艾滋病感染率增加的问题。

不过巴鲁赫表示,新的研究结果还是可以看成是领域内的积极信号,“过去两年来领域内已经相当沮丧了,我们希望能为测试未来艾滋病疫苗候选者提供路径”。

障碍何在?

最新关于STEP试验失败原因的研究进展,并没有扫清艾滋病研究领域内悲观的阴霾。

从1981年人类发现艾滋病病毒以来,研制艾滋病疫苗就成为医学界至今难以逾越的障碍。25年前,美国卫生与公众服务部部长“两年内定能研制出艾滋病疫苗”的大胆宣言仍言犹在耳,但直至现在,艾滋病疫苗上市的目标仍遥遥无期。

据统计,在过去的二十多年中,全世界已有超过35个艾滋病疫苗进入临床试验,1万多名志愿者参与试验,但是无论是采用哪种策略,最终都遭遇滑铁卢。研发艾滋病疫苗难道真的是人类不可能完成的任务?

“艾滋病有效疫苗似乎在未来10至15年内不会被发现。”《自然-医学》杂志的资深编辑克莱尔・托马斯采访25位权威的艾滋病专家后得出的结论,更让致力于该领域的研究者感到沮丧。在托马斯的文章中,包括新英格兰灵长类生物研究中心的德鲁西、美国宾夕法尼亚大学的贝茨以及美国国立健康研究院的马斯科拉等25位接受采访的专家一致认为,屡战屡败的艾滋病疫苗研发工作已经到了重归基础研究的时候了。

“如果我们真的能在疫苗研究上有所突破,我们将不再需要复杂的分析来解释它,它会变得显而易见。”新英格兰灵长类生物研究中心专家德鲁西表示,目前艾滋病疫苗研究领域的一个关键性障碍就是,对艾滋病发病机理的基础机制的理解不足。

STEP计划的失败让许多研究机构重新将重点放在基础研究上,以期能够找到更好的候选疫苗。

2008年7月,美国国立过敏和传染病研究所决定不再进行与STEP试验一样,以Ad5重组疫苗为试验对象的PAVE100计划,取消这项原设计8500人的大规模艾滋病疫苗临床试验。美国斯克里普斯研究所的免疫学家伯顿对此表示,“在没有清晰地认识到我们将发现什么之前,还是不要进行人类试验的好”。

据了解,目前国际上进入临床观察的近30种艾滋病候选疫苗几乎均以刺激细胞免疫反应为目标设计,许多候选疫苗之间只有细小的差别,对如何产生艾滋病病毒保护抗体反应缺乏了解,大量重复性的工作在各地的研究小组内展开。专家们的一个共识是,艾滋病疫苗研究在热衷于临床试验的方向上已走得过远了。一部分专家甚至认为,疫苗的临床试验应该停止,直到对病毒传染和调控相关生物学基础知识有了更好的了解。

如何决定疫苗设计理论可以转化到临床试验阶段?专家认为,在决定启动候选疫苗大范围的功效试验前,应有筛选程序,能证明这个理论是新颖的,与其他的候选疫苗有显著不同。

受访的专家们还一致地认为,研究理论的临床转化应该建立在一个坚固的动物模型的研究基础上。目前,猕猴模型被认为是研究艾滋病发病机理和保护机制的最好的动物模型。但是,默克公司2007年STEP试验的失败给猕猴模型的有效性蒙上了阴影。

“要证明灵长类动物模型疫苗的有效性,唯一的途径就是进行人体试验,看看是否是动物模型预示的结果。”美国国立健康研究院的马斯科拉认为,动物们甚至能够给疫苗的设计提供更多的线索,一旦一个清晰的猕猴模型被确定,将非常容易寻找到疫苗候选者第一阶段试验的信号。但是现有的艾滋病研究动物模型都存在不同的局限性,这些猴子的模型应该先做标准化处理,以便于研究者能更可靠地比较它们之间的研究途径。

如何采取应对措施?

STEP试验失败后,科学界已经开始着手调整研究的策略。

科学家认为,艾滋病研究界有点与世隔绝,而来自其他学科以及发展中国家的艾滋病科学家需要参与进来。这个领域强烈地需要其他学科的专家意见,比如基础免疫学、自身免疫学、肿瘤学、生物化学、生物工程、系统生物学等各种与艾滋病相关的基础性学科,“临床研究和基础研究的科学家们的合作更有可能促进艾滋病疫苗研究的成功”。

创立于2009年的美国Ragon组织,正在利用Ragon基金会的10亿美金资助做这样的事情。他们向马萨诸塞州工程学院、马萨诸塞州立医院和哈佛大学的科学家征求意见,这些专家之前都没有在艾滋病研究领域工作过,但在Ragon组织内,他们必须和艾滋病研究者一同合作。

发展中国家的科学家在艾滋病研究方面的声音越来越重要。美国西雅图弗雷德・哈钦森癌症研究中心专家欧维巴说:“如果我们想期待着下一代科学家接过火炬时,我们就应该把重点更加放在培训发展中国家的科学领袖上。”

对于研究基金问题,托马斯访问的专家们普遍认为,在欧洲和美国艾滋病研究有足够的经费,但是这些资金向大的研究机构倾斜得太严重,那些高风险、有创造性的科研项目要想拿到足够的启动经费很困难,这在一定程度上导致该领域内缺乏革新。

一些科学家建议,应该创造一些机会资助一些小的自主集合的研究组织,尤其是年轻的研究者,给他们足够的自由和灵活的空间,在一个长期不变的领域探索革新,去尝试冒险的科学研究。换句话说,资助并且没有目标要求。在美国,2009年健康恢复和再投资计划,提供了一些临时性的资助给那些独立的研究者。

2008年,国际艾滋病疫苗行动组织每两年制定一次的《艾滋病疫苗蓝图2008》出炉,明确提出,改变目前大量资源用于传统的经验式的疫苗研发与筛选的方式,重点解决阻碍疫苗发展的关键基础性科学难题。

中国有可能做出世界上第一个艾滋病疫苗?

2010年3月23日,国家食品药品监管局网站上发布的一条信息引起了人们的关注:经国家食品药品监督管理局批准,由我国自行研制的HIV艾滋病疫苗正式进入Ⅱ期临床试验。位于吉林省长春市南郊高新区火炬路1260号的长春百克药业就是这只疫苗的“娘家”,经过Ⅰ期研究结果证明,该HIV艾滋病疫苗对49名疫苗接种志愿者均未出现明显不良反应,已被证明具备一定的安全性,达到了国际同类疫苗的水平。这也给中国疫苗研发者带来了很大的信心。

中国的HIV艾滋病疫苗研究真的能一帆风顺吗?

“很有可能面临失败!”中国医学科学院艾滋病中心主任张林琦教授在他位于清华大学的办公室里告诉《北京科技报》,“HIV艾滋病疫苗做这么长时间了,大家都是打着90%失败的几率进行研究的,这个东西太难了,进入Ⅱ期试验,也就相当于我们刚刚进入足球场,还没有开始比赛,最后到底是输是赢还早着呢。最终的成功与否要在临床Ⅲ期才能评价。”

“但是,艾滋病迄今为止没有一个个体产生的抗体能够把病毒完全清除掉,所以,科学家几乎没有目标可言。”张林琦教授说,根据目前的研究,HIV艾滋病疫苗进入身体后,还得进行3年到5年的时间才能检验。Ⅲ期试验的主要目的是测试疫苗的有效性,即便是前两期疫苗都很安全,但是诱导出的东西对病毒没有抑制作用,整个实验也是不成功的。所以如果在Ⅲ期试验结束后,发现注射了疫苗的人比没注射疫苗的人的感染比率大大降低,试验才算成功。

“但是即使Ⅲ期试验成功的疫苗就真的能够一直有效吗?疫苗研制难就难在艾滋病病毒的变异速度很快,人体免疫系统有点跟不上病毒的变异。”张林琦教授说。

与其他病毒不同,艾滋病病毒的变异非常“聪明”。它们在复制的过程中错误率至少比人类高一千到一万倍。艾滋病病毒复制高错误率的代价就是一些变异后代的死亡,但是它的优势也很明显,就是药物对旧病毒有抑制作用的时候,它立刻就会有新的病毒出现,避开药物的侵害。以一部分病毒的死,赢得另一部分的生存,这是艾滋病病毒的生存策略。更为重要的是艾滋病病毒不仅仅在不同地区、不同个体之间存在很大差异,而且在同一个个体内也具有多样性。这就使免疫系统很难对机体内所有的艾滋病病毒产生有效的免疫反应,疫苗试验必须在众多国家展开,其难度可想而知。

2010年2月22日在北京举办的亚洲HIV艾滋病疫苗区域协商会议上,2008年诺贝尔生理学或医学奖获得者,法国科学家巴尔·西诺西坦言,目前,国际上还没有很好的针对艾滋病的候选疫苗,所以很难预测疫苗什么时候能研制成功。

巴尔·西诺西认为,目前研制HIV艾滋病疫苗的方法之所以不会成功,是因为传统方法无法预防病毒的感染以及由病毒感染所引起的非常复杂的免疫激活反应。他希望对于艾滋病的研究全世界的科学家能够开创出全新的思路。

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—— 找生物

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