文章一次性生物反应器实现大规模灌注培养与高密度分批补料培养
好文分享 • 生研小白 发表了文章 • 0 个评论 • 155 次浏览 • 2017-05-06 10:08
灌注培养是一种众所周知的药物生产方法，多年来已被广泛的应用于许多生物技术药物的生产工艺中，如凝血因子（凝血八因子VIII：拜耳的Kogenate与辉瑞的Refacto；凝血七因子VII：诺和诺德的Novoseven）、蛋白质C（礼来的Xigris）以及其它酶类药物，当然还包括单克隆抗体（杨森生物技术的ReoPro与的Remicade；诺华的Simulect，等等）。最近，灌注培养还被用于高细胞密度的种子培养，以缩减达到最终生产规模所需的种子培养步骤。
随着细胞培养技术的不断改进，高密度补料分批培养与灌注培养的结合能够实现更高的细胞密度与产品表达浓度，因此如今只需更小的培养体积与生物反应器规模，便可生产治疗性蛋白质或抗体。这项技术的发展使得生产设备的规模更小，进而减少了从临床研究规模放大到商业化生产规模过程中不可预计的一些问题。目前细胞培养工艺愈来愈得到强化，使用一次性反应器也将变的更具有优势，因为一次性的生物反应器BIOSTAT®SRT能够提供最大可达2000L的生产规模，就可以获得过去十至二十倍甚至更大的生物反应器才能实现的生产规模。此外，现代最新的细胞培养工艺的目标是维持细胞处于良好的代谢状态，以控制蛋白质的折叠与糖基化，确保获得质量稳定的产品，因此其主要目的并非必须达到非常高的细胞密度，而是必须确保生物反应器中稳定的营养物质供应与代谢产物生成。
如何进行高密度分批补料培养或灌注培养
在生物反应器接种以及初始1-2天的分批生长阶段后，开始采用适当的设备（例如，RefineATF系统等）以恒定的收获流速去除无细胞上清液，同时，在培养液中补充新鲜的培养基...
随着细胞培养技术的不断改进，高密度补料分批培养与灌注培养的结合能够实现更高的细胞密度与产品表达浓度，因此如今只需更小的培养体积与生物反应器规模，便可生产治疗性蛋白质或抗体。这项技术的发展使得生产设备的规模更小，进而减少了从临床研究规模放大到商业化生产规模过程中不可预计的一些问题。目前细胞培养工艺愈来愈得到强化，使用一次性反应器也将变的更具有优势，因为一次性的生物反应器BIOSTAT®SRT能够提供最大可达2000L的生产规模，就可以获得过去十至二十倍甚至更大的生物反应器才能实现的生产规模。此外，现代最新的细胞培养工艺的目标是维持细胞处于良好的代谢状态，以控制蛋白质的折叠与糖基化，确保获得质量稳定的产品，因此其主要目的并非必须达到非常高的细胞密度，而是必须确保生物反应器中稳定的营养物质供应与代谢产物生成。
如何进行高密度分批补料培养或灌注培养
在生物反应器接种以及初始1-2天的分批生长阶段后，开始采用适当的设备（例如，RefineATF系统等）以恒定的收获流速去除无细胞上清液，同时，在培养液中补充新鲜的培养基...
文章灭菌验证确认需考虑的10件事
好文分享 • 生研小白 发表了文章 • 0 个评论 • 272 次浏览 • 2017-04-11 21:21
灭菌器验证/确认对于所有用于生物灭菌、生物医学和制药行业的设备都是强制的，灭菌可以通过物理或者化学的方式，主要物理方式就是高压灭菌法，其他物理方法包括沸腾和干热。
采用化学物质进行灭菌的包括气体环氧乙烷和甲醛，液体如戊二醛。所有这些消毒剂，其中高压灭菌法是最快最可靠的，这也是为什么监管机构总是会仔细审查高压灭菌器验证/确认活性，这里有10条注意事项需在高压灭菌柜确认中考虑的问题。
- 在对多孔产品蒸汽灭菌测试开始前必须满足正确的测试条件。首要条件是灭菌产品的饱和蒸汽质量。理想状态下的灭菌蒸汽是干燥饱和蒸汽和携带水（干燥度≥97%）。最大的热传递放生在蒸汽临界条件。如果蒸汽干燥或则含有气体，它将无法凝结导致效率降低。
- 用于测试的设备必须能够满足21CFR第11部分的要求，必须足够精准。测试用设备不合适也可能是一个重大问题，因此，需从值得信赖的供应商处购买。作为小温度范围准确度要求（几度）,设备的整体测量链条的准确性是非常重要的。
- 在关键设备如高压灭菌器的确认中的系统描述作为第一印象是非常重要的。优秀的描述可以看出你对设备的了解和设备所有关键点都是可控的。这些描述必须包含使用的所有程序，设备怎么工作，多少控制探头位于设备那个位置，如何调节整个程序。
- 使用说明书、校验和维护温度测试之前必须确认和检查操作指令是否有效。是否设备经过校准和系统从上次到现在经过了维护。使用说明书必须包括灭菌参数，计划项目和温度探头在前提中的位置。而重点是仪器的校准，因为微小的温度错误将导致很大程度上F0值的影响。
- 过程的一个最常见错误是不准确的测试程序。这个测试程序必须明确和准确，不得产生不同的解释。模棱两可：热电偶放置于玻璃瓶中。明确：把热电偶放置于玻璃瓶的底部和边缘之间（这个是收集冷凝最关键的地方）。相关：培训你的员工基于风险的设备确认
- 负载最常见的问题是关于装载。描述不充分，导致生产不能将确认过的装载使用到实际生产中。可以采用拍照和方案中装载模式作对比。这个将避免描述性问题的任意解释，尽管有时温度分布和空气过滤器似乎已经是老生常谈的问题。特别注意最坏情况的装载解释（主要是过滤器和硅胶管。）
- 热电偶位置，热电偶位置必须明确和准确，以避免执行过程不同的解释。不要进入讨论热点偶位置。当然关键区域必须被覆盖到，这个必须在基本原理解释到，当灭菌液体装载验证中必须对最大和最小装载进行测试以确定最冷和最热点。
- 热穿头测试的接受标准，法规之间的差异性（如PDA技术报告和EN285）,最好考虑到所有合格标准是最好的。特别强调应该在平衡时间和温度，因为他要求一个好的F0值。
- 偏差。偏差不能被遗忘，因为他们可能在整个确认过程经常遇到。一个有效的偏差管理过程应该存在，因为他们可能会影响产品的质量。良好的偏差处理程序帮助我们关键我们的确认，尽管他们常常被认为是负面和作为过程改进的一种机制。
- 报告。报告的数据应该准备，因为他们消除了方案中使用的数据和发现错误的能力。报告应该包含时间和日期，参数，温度结果，BI结果，热电偶位置，F0和最初的对比结果，确定工艺偏移的趋势。
文章稳定性考察周期内若质量标准或检验方法发生了变更如何处理？
好文分享 • 生研小白 发表了文章 • 0 个评论 • 228 次浏览 • 2017-04-11 21:17
答：可根据实际情况进行评估与判断。可能分二种情况：第一是在稳定性考察周期内质量标准发生了变更，例如限度进行了紧缩和增加了新的考察项目；第二是在稳定性考察周期内检验方法发生了变更。不论哪种情况通常会有三种处理结果：采用新稳定性方案放弃老方案，采用原稳定性方案不变和新老稳定性方案同步进行。例如：
- 紧缩了限度——应评估稳定性样品初始检测结果是否符合新质量标准的要求。如符合则可直接升级稳定性方案，执行新方案；如不符合，则需要考虑工艺的内控或改进后再重新进行三批稳定性考察。如果原稳定性检测有必要持续下去（例如有实际价值和意义），可能会采用新旧方案同步进行。
- 加了新考察项目——如果增加的检测项目是初始检测时也没有的项目，要根据实际情况进行评估与判断（例如：刚开始、要关闭、实际价值和意义），决定采用新方案还是新旧方案都进行。
- 分析方法发生了变更：如考察周期内分析方法发生了变更，应评估变更前后方法的等效性，若方法等效，原稳定性方案持续进行，但后续的实验点采用新的方法；若方法不等效，则应两种方法平行测试，必要时可考虑重新进行三批稳定性考察或重新留样按新方法进行稳定性。
文章CFDA 再次征求意见：药物临床试验数据核查六大意见已被采纳
法规指南 • 生研小白 发表了文章 • 0 个评论 • 325 次浏览 • 2017-04-10 21:02
4 月 10 日，CFDA 发布再次公开征求《关于药物临床试验数据核查有关问题处理意见的公告（修改稿）》意见（下称《公告》）。《公告》提到，在 2016 年 8 - 9 月征求药物临床试验数据核查有关问题处理意见中，共收到制药企业、医疗机构、合同研究组织和行业协会等单位以及个人反馈意见 280 条。由此，国家食品药品监督管理总局结合反馈意见进行了修改，其中，被采纳的合理意见建议，主要归纳有 6 项，未被采纳的意见归纳为 3 项。
被采纳的 6 项合理意见建议
总结下面 6 项被采纳的意见，小编认为这也代表了总局严查药物临床试验数据的决心，以最严厉的处罚杜绝数据造假情况发生，这也正是国家在医药供给侧改革强势推进的体现。当然，严查药物临床试验数据，对于研发驱动型企业以及规范化企业也是一大利好。
一、对于数据造假的行为，不列入漏报可能与临床试验用药相关的严重不良事件和漏报试验方案禁用的合并药物等情况。
二、对于药物临床试验数据造假的申请人在被处罚期间所涉及品种，如确属临床急需，可以提出特殊申请，国家食品药品监督管理总局组织专家论证后作出是否受理的决定。
三、对于数据造假所涉及的药物临床试验机构，由临床试验机构限期整改调整为所涉及专业限期整改。
四、对于数据造假所涉及的主要研究者，参与研究所有已受理的注册申请由不予批准调整为暂停审评审批。
五、对于数据造假涉及的品种，明确处理相关人员的程序，调整向社会公布和列入黑名单的内容。
六、对于处理及当事人的复议，增加相关内容，明确具体程序和途径。
未被采纳的 3 项意见建议
一、建议根据发现数据造假的比例处理，在比例较小时不进行行政处罚。
未被采纳原因：
法律法规规定是根据违法行为本身的性质来定性，具体数量是情节问题。国家食品药品监督管理总局药物临床试验数据核查发现数据造假后终止了核查进程，在未完成全部药物临床试验数据的核查情况下，并不能保证其他数据的真实。用发现数据造假比例进行处理，法律依据不足。
二、建议仅对数据造假的临床试验机构和研究者进行处罚，不对申请人处罚。
未被采纳原因：
根据法律法规规定，申请人提出药品注册并承担相应法律责任。申请人是开展药物临床试验的委托人和受益人，必须保证注册申请中临床试验数据的真实、完整和规范，是相关法律责任主体。
三、建议黑名单中不列入具体监查员信息。
未被采纳原因：
建立黑名单制度，将名单具体化，强化对具体监查人员的责任追究并向社会公开，是促进申请人监督药物临床试验项目实施责任的有效落实措施。对此项意见未予采纳。
关于药物临床试验数据核查有关问题处理意见的公告
根据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44 号）的有关要求，针对部分药品注册申请中的临床试验数据不真实甚至弄虚作假问题，2015 年 7 月 22 日国家食品药品监督管理总局发布《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》（2015 年第 117 号），组织对已申报生产或进口的待审药品开展临床试验数据核查工作。此后，国家食品药品监督管理总局先后发布了《关于 8 家企业 11 个药品注册申请不予批准的公告》（2015 年第 229 号）、《关于 14 家企业 13 个药品注册申请不予批准的公告》（2015 年第 260 号）、《关于 7 家企业 6 个药品注册申请不予批准的公告》（2016 年第 92 号）。上述公告中所述药物临床试验活动中存在的数据不真实、不完整和不规范等问题，违反了《中华人民共和国药品管理法》及其实施条例和《药物临床试验质量管理规范》（GCP）的有关规定，给药品安全性、有效性带来隐患，严重影响公共安全。现将药物临床试验数据核查中发现的有关问题的处理意见公告如下：
一、申请人、药物临床试验机构和合同研究组织的责任：
（一）申请人是药品注册的申请者和权利人，必须保证注册申请中临床试验数据的真实、完整和规范，监督临床试验项目的实施，对所报申请资料及相关试验数据可靠性承担法律责任。
（二）研究者受申请人委托具体实施临床试验项目，必须保证试验行为符合 GCP 规定，保证试验数据真实、完整、规范及可溯源，对临床试验数据真实性、完整性、规范性承担直接法律责任。临床试验机构是药物临床试验项目直接管理者，对临床试验数据的真实性、完整性和规范性负有管理监督责任。
（三）临床试验合同研究组织受申请人委托，承担临床试验相关工作，对临床试验数据真实性、完整性、规范性承担法律及合同约定的责任；对其出具的相关报告和数据承担直接法律责任。
二、违反 GCP 第六条、二十条、二十六条、二十七条、四十条、四十八条、四十九条、六十二条等规定的下列行为之一的，属于数据造假：
（一）编造或者无合理解释地修改受试者信息以及试验数据、试验记录、试验药物信息；
（二）以参比制剂替代试验组用药、以试验组用药替代参比制剂或者以市场购买药品替代自行研制的试验用药品，以及以其他方式使用虚假试验用药品；
（三）隐瞒、弃用或者以其他方式违反试验方案的选择性使用试验数据；
（四）瞒报可能与临床试验用药相关的严重不良事件；
（五）瞒报试验方案禁用的合并药物；
（六）故意损毁、隐匿临床试验数据或者数据存储介质；
（七）其他故意破坏药物临床试验数据真实性的情形。
三、核查发现申请人、药物临床试验机构、合同研究组织的直接责任人和主要研究者有第二条所列数据造假行为的，由国家食品药品监督管理总局依法按以下原则处理，涉嫌犯罪的，移交司法机关处理：
（一）对于 2015 年 11 月 11 日《关于药品注册审评审批若干政策的公告》（国家食品药品监督管理总局 2015 年第 230 号，以下简称第 230 公告）发布后核查发现的药物临床试验数据造假，依据《中华人民共和国药品管理法实施条例》第六十五条规定，对药物临床试验数据造假的申请人，自行政处理或者行政处罚决定作出之日起，三年内不受理其申报该品种的药品注册申请。
（二）对第 230 号公告发布后核查发现的药物临床试验数据造假的申请人，自行政处理或者行政处罚决定作出之日起，一年内不受理其所有药品注册申请，已经受理的不予批准。
在被处罚期间申请人如有确属临床急需的药物上市，可以根据有关规定提出申请，由国家食品药品监督管理总局药品审评中心（以下简称药审中心）组织专家论证后，报国家食品药品监督管理总局作出决定。
（三）对第 230 号公告发布后核查发现的药物临床试验数据造假所涉及的临床试验机构，责令所涉及专业限期整改，整改期间不得再承接药物临床试验，已承接的药物临床试验不得入组新病例；整改完成前不接受其参与研究的申报资料。药物临床试验专业整改完成后应委托第三方机构审查评估，并向国家食品药品监督管理总局提出申请，检查通过后恢复临床试验资格；检查不通过的，取消其临床试验资格。
对主要研究者参与研究的所有已受理注册申请暂停审评审批。
临床试验机构同一个专业有两个及以上临床试验出现数据造假行为的，其专业完成临床试验的所有已受理注册申请暂停审评审批。
临床试验机构有三个及以上临床试验出现数据造假行为的，吊销临床试验机构的资格，其机构完成临床试验的所有已受理注册申请暂停审评审批。
（四）有第二条所列数据造假行为的品种，国家食品药品监督管理总局将直接处理其申请人的法定代表人以及在药品注册申报资料上签署姓名的相关责任人。如申请人认为有其他责任人时，可在本公告发布一个月内向国家食品药品监督管理总局报告详细情况并注明其所负责任，国家食品药品监督管理总局核实后一并进行处罚。
（五）对于本条第三项暂停审评审批的具体品种，由国家食品药品监督管理总局通知申请人，并向社会公开。申请人接到通知后 15 日内向国家食品药品监督管理总局提出撤回申请的，视为主动撤回申请，按主动撤回有关政策处理。申请人认为其临床试验数据真实，能够作出合理解释并提供证据证明的，可以向国家食品药品监督管理总局提出现场核查申请；经核查情况属实的继续审评审批，不属实的将依法查处。
（六）对临床试验数据不完整、不规范，不足以证明药品安全性和有效性的，其注册申请不予批准；仅存在数据不规范，通过补充资料可以完善的，由国家食品药品监督管理总局要求申请人一次性补充，补充后按程序进行审评审批。
（七）根据第二条认定的药物临床试验数据造假的药品注册申请人及其组织机构代码以及项目负责人、监查员和其他直接责任人名单，临床试验机构名单和组织机构代码以及研究者和其他直接责任人名单，合同研究组织名单和组织机构代码以及项目负责人、监查员和其他直接责任人员的名单信息，在国家食品药品监督管理总局作出处罚决定时一并向社会公布，并列入黑名单。
四、有下列情形之一的，责令药物临床试验机构整改，整改期间不得再承接药物临床试验，已承接的药物临床试验不得入组新病例；不按要求整改的，依法查处。
（一）未经受试者知情同意，或者受试者未签署知情同意书，即违背方案对受试者开展临床试验相关操作的；
（二）明知临床试验过程中可能存在安全隐患，仍未采取有效措施切实保护受试者，影响受试者安全的；
（三）试验用药品保存、使用不当，影响受试者安全的；
（四）擅自将药物临床试验某些工作委托给无相关资质的单位或者人员，影响受试者权益、安全以及药物临床试验结果的；
（五）其他违反相关法律法规和药物临床试验质量管理规范开展临床试验，明显影响到受试者权益、安全以及药物临床试验数据质量的情形。
五、从重、从轻、减轻和免除处罚的具体情况。拒绝、逃避、阻碍检查的，依法从重处罚，列入黑名单；积极配合监管部门调查核查工作、及时说明和处理存在问题的注册申请的，可依法从轻或者减轻处罚。
按照国家食品药品监督管理总局的公告要求，主动开展自查，主动报告问题，主动撤回申请的，可以免除行政处罚：
（一）申请人在核查前主动撤回注册申请的，依据《关于药物临床试验数据自查情况的公告》（国家食品药品监督管理总局公告 2015 年第 169 号），可以免于行政处罚；申请人可以按照《关于药物临床试验数据自查核查撤回品种重新申报有关事宜的公告》（国家食品药品监督管理总局公告 2016 年第 113 号）有关要求重新开展或者补充完善临床试验。
（二）临床试验机构、合同研究组织自查发现数据不真实的，主动将具体品种、申请人的名称以及不真实的具体问题向国家食品药品监督管理总局和所在地省级食品药品监督管理局报告，同时告知申请人的，可以免除行政处罚。
在现场核查计划网上公示之前，国家食品药品监督管理总局将不真实的数据所涉及的品种情况通知药品注册申请人，申请人在接到通知 15 日内向国家食品药品监督管理总局和所在地省级食品药品监督管理局提出撤回申请的，按主动撤回处理；未提出撤回的申请，并且在国家食品药品监督管理总局现场核查中查实临床试验机构和合同研究组织报告存在问题的，依法从重查处。
六、处理及当事人的救济权利。
对数据造假违法行为的处罚，由国家食品药品监督管理总局稽查局会同食品药品审核查验中心（以下简称核查中心）、药审中心以国家食品药品监督管理总局名义作出决定；涉及完整性、规范性问题的处理，由国家食品药品监督管理总局药品化妆品注册司会同核查中心、药审中心以国家食品药品监督管理总局名义作出决定。处罚决定作出前，将书面听取当事人的陈述申辩，当事人应当于 3 日内提出。当事人的解释及接受解释的情况，在作出处罚决定时一并向社会公开。处罚决定作出后，当事人不服的，可以依法申请行政复议，由国家食品药品监督管理总局组织复议。必要时可以进行听证或者听取专家咨询委员会的意见。
被采纳的 6 项合理意见建议
总结下面 6 项被采纳的意见，小编认为这也代表了总局严查药物临床试验数据的决心，以最严厉的处罚杜绝数据造假情况发生，这也正是国家在医药供给侧改革强势推进的体现。当然，严查药物临床试验数据，对于研发驱动型企业以及规范化企业也是一大利好。
一、对于数据造假的行为，不列入漏报可能与临床试验用药相关的严重不良事件和漏报试验方案禁用的合并药物等情况。
二、对于药物临床试验数据造假的申请人在被处罚期间所涉及品种，如确属临床急需，可以提出特殊申请，国家食品药品监督管理总局组织专家论证后作出是否受理的决定。
三、对于数据造假所涉及的药物临床试验机构，由临床试验机构限期整改调整为所涉及专业限期整改。
四、对于数据造假所涉及的主要研究者，参与研究所有已受理的注册申请由不予批准调整为暂停审评审批。
五、对于数据造假涉及的品种，明确处理相关人员的程序，调整向社会公布和列入黑名单的内容。
六、对于处理及当事人的复议，增加相关内容，明确具体程序和途径。
未被采纳的 3 项意见建议
一、建议根据发现数据造假的比例处理，在比例较小时不进行行政处罚。
未被采纳原因：
法律法规规定是根据违法行为本身的性质来定性，具体数量是情节问题。国家食品药品监督管理总局药物临床试验数据核查发现数据造假后终止了核查进程，在未完成全部药物临床试验数据的核查情况下，并不能保证其他数据的真实。用发现数据造假比例进行处理，法律依据不足。
二、建议仅对数据造假的临床试验机构和研究者进行处罚，不对申请人处罚。
未被采纳原因：
根据法律法规规定，申请人提出药品注册并承担相应法律责任。申请人是开展药物临床试验的委托人和受益人，必须保证注册申请中临床试验数据的真实、完整和规范，是相关法律责任主体。
三、建议黑名单中不列入具体监查员信息。
未被采纳原因：
建立黑名单制度，将名单具体化，强化对具体监查人员的责任追究并向社会公开，是促进申请人监督药物临床试验项目实施责任的有效落实措施。对此项意见未予采纳。
关于药物临床试验数据核查有关问题处理意见的公告
根据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44 号）的有关要求，针对部分药品注册申请中的临床试验数据不真实甚至弄虚作假问题，2015 年 7 月 22 日国家食品药品监督管理总局发布《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》（2015 年第 117 号），组织对已申报生产或进口的待审药品开展临床试验数据核查工作。此后，国家食品药品监督管理总局先后发布了《关于 8 家企业 11 个药品注册申请不予批准的公告》（2015 年第 229 号）、《关于 14 家企业 13 个药品注册申请不予批准的公告》（2015 年第 260 号）、《关于 7 家企业 6 个药品注册申请不予批准的公告》（2016 年第 92 号）。上述公告中所述药物临床试验活动中存在的数据不真实、不完整和不规范等问题，违反了《中华人民共和国药品管理法》及其实施条例和《药物临床试验质量管理规范》（GCP）的有关规定，给药品安全性、有效性带来隐患，严重影响公共安全。现将药物临床试验数据核查中发现的有关问题的处理意见公告如下：
一、申请人、药物临床试验机构和合同研究组织的责任：
（一）申请人是药品注册的申请者和权利人，必须保证注册申请中临床试验数据的真实、完整和规范，监督临床试验项目的实施，对所报申请资料及相关试验数据可靠性承担法律责任。
（二）研究者受申请人委托具体实施临床试验项目，必须保证试验行为符合 GCP 规定，保证试验数据真实、完整、规范及可溯源，对临床试验数据真实性、完整性、规范性承担直接法律责任。临床试验机构是药物临床试验项目直接管理者，对临床试验数据的真实性、完整性和规范性负有管理监督责任。
（三）临床试验合同研究组织受申请人委托，承担临床试验相关工作，对临床试验数据真实性、完整性、规范性承担法律及合同约定的责任；对其出具的相关报告和数据承担直接法律责任。
二、违反 GCP 第六条、二十条、二十六条、二十七条、四十条、四十八条、四十九条、六十二条等规定的下列行为之一的，属于数据造假：
（一）编造或者无合理解释地修改受试者信息以及试验数据、试验记录、试验药物信息；
（二）以参比制剂替代试验组用药、以试验组用药替代参比制剂或者以市场购买药品替代自行研制的试验用药品，以及以其他方式使用虚假试验用药品；
（三）隐瞒、弃用或者以其他方式违反试验方案的选择性使用试验数据；
（四）瞒报可能与临床试验用药相关的严重不良事件；
（五）瞒报试验方案禁用的合并药物；
（六）故意损毁、隐匿临床试验数据或者数据存储介质；
（七）其他故意破坏药物临床试验数据真实性的情形。
三、核查发现申请人、药物临床试验机构、合同研究组织的直接责任人和主要研究者有第二条所列数据造假行为的，由国家食品药品监督管理总局依法按以下原则处理，涉嫌犯罪的，移交司法机关处理：
（一）对于 2015 年 11 月 11 日《关于药品注册审评审批若干政策的公告》（国家食品药品监督管理总局 2015 年第 230 号，以下简称第 230 公告）发布后核查发现的药物临床试验数据造假，依据《中华人民共和国药品管理法实施条例》第六十五条规定，对药物临床试验数据造假的申请人，自行政处理或者行政处罚决定作出之日起，三年内不受理其申报该品种的药品注册申请。
（二）对第 230 号公告发布后核查发现的药物临床试验数据造假的申请人，自行政处理或者行政处罚决定作出之日起，一年内不受理其所有药品注册申请，已经受理的不予批准。
在被处罚期间申请人如有确属临床急需的药物上市，可以根据有关规定提出申请，由国家食品药品监督管理总局药品审评中心（以下简称药审中心）组织专家论证后，报国家食品药品监督管理总局作出决定。
（三）对第 230 号公告发布后核查发现的药物临床试验数据造假所涉及的临床试验机构，责令所涉及专业限期整改，整改期间不得再承接药物临床试验，已承接的药物临床试验不得入组新病例；整改完成前不接受其参与研究的申报资料。药物临床试验专业整改完成后应委托第三方机构审查评估，并向国家食品药品监督管理总局提出申请，检查通过后恢复临床试验资格；检查不通过的，取消其临床试验资格。
对主要研究者参与研究的所有已受理注册申请暂停审评审批。
临床试验机构同一个专业有两个及以上临床试验出现数据造假行为的，其专业完成临床试验的所有已受理注册申请暂停审评审批。
临床试验机构有三个及以上临床试验出现数据造假行为的，吊销临床试验机构的资格，其机构完成临床试验的所有已受理注册申请暂停审评审批。
（四）有第二条所列数据造假行为的品种，国家食品药品监督管理总局将直接处理其申请人的法定代表人以及在药品注册申报资料上签署姓名的相关责任人。如申请人认为有其他责任人时，可在本公告发布一个月内向国家食品药品监督管理总局报告详细情况并注明其所负责任，国家食品药品监督管理总局核实后一并进行处罚。
（五）对于本条第三项暂停审评审批的具体品种，由国家食品药品监督管理总局通知申请人，并向社会公开。申请人接到通知后 15 日内向国家食品药品监督管理总局提出撤回申请的，视为主动撤回申请，按主动撤回有关政策处理。申请人认为其临床试验数据真实，能够作出合理解释并提供证据证明的，可以向国家食品药品监督管理总局提出现场核查申请；经核查情况属实的继续审评审批，不属实的将依法查处。
（六）对临床试验数据不完整、不规范，不足以证明药品安全性和有效性的，其注册申请不予批准；仅存在数据不规范，通过补充资料可以完善的，由国家食品药品监督管理总局要求申请人一次性补充，补充后按程序进行审评审批。
（七）根据第二条认定的药物临床试验数据造假的药品注册申请人及其组织机构代码以及项目负责人、监查员和其他直接责任人名单，临床试验机构名单和组织机构代码以及研究者和其他直接责任人名单，合同研究组织名单和组织机构代码以及项目负责人、监查员和其他直接责任人员的名单信息，在国家食品药品监督管理总局作出处罚决定时一并向社会公布，并列入黑名单。
四、有下列情形之一的，责令药物临床试验机构整改，整改期间不得再承接药物临床试验，已承接的药物临床试验不得入组新病例；不按要求整改的，依法查处。
（一）未经受试者知情同意，或者受试者未签署知情同意书，即违背方案对受试者开展临床试验相关操作的；
（二）明知临床试验过程中可能存在安全隐患，仍未采取有效措施切实保护受试者，影响受试者安全的；
（三）试验用药品保存、使用不当，影响受试者安全的；
（四）擅自将药物临床试验某些工作委托给无相关资质的单位或者人员，影响受试者权益、安全以及药物临床试验结果的；
（五）其他违反相关法律法规和药物临床试验质量管理规范开展临床试验，明显影响到受试者权益、安全以及药物临床试验数据质量的情形。
五、从重、从轻、减轻和免除处罚的具体情况。拒绝、逃避、阻碍检查的，依法从重处罚，列入黑名单；积极配合监管部门调查核查工作、及时说明和处理存在问题的注册申请的，可依法从轻或者减轻处罚。
按照国家食品药品监督管理总局的公告要求，主动开展自查，主动报告问题，主动撤回申请的，可以免除行政处罚：
（一）申请人在核查前主动撤回注册申请的，依据《关于药物临床试验数据自查情况的公告》（国家食品药品监督管理总局公告 2015 年第 169 号），可以免于行政处罚；申请人可以按照《关于药物临床试验数据自查核查撤回品种重新申报有关事宜的公告》（国家食品药品监督管理总局公告 2016 年第 113 号）有关要求重新开展或者补充完善临床试验。
（二）临床试验机构、合同研究组织自查发现数据不真实的，主动将具体品种、申请人的名称以及不真实的具体问题向国家食品药品监督管理总局和所在地省级食品药品监督管理局报告，同时告知申请人的，可以免除行政处罚。
在现场核查计划网上公示之前，国家食品药品监督管理总局将不真实的数据所涉及的品种情况通知药品注册申请人，申请人在接到通知 15 日内向国家食品药品监督管理总局和所在地省级食品药品监督管理局提出撤回申请的，按主动撤回处理；未提出撤回的申请，并且在国家食品药品监督管理总局现场核查中查实临床试验机构和合同研究组织报告存在问题的，依法从重查处。
六、处理及当事人的救济权利。
对数据造假违法行为的处罚，由国家食品药品监督管理总局稽查局会同食品药品审核查验中心（以下简称核查中心）、药审中心以国家食品药品监督管理总局名义作出决定；涉及完整性、规范性问题的处理，由国家食品药品监督管理总局药品化妆品注册司会同核查中心、药审中心以国家食品药品监督管理总局名义作出决定。处罚决定作出前，将书面听取当事人的陈述申辩，当事人应当于 3 日内提出。当事人的解释及接受解释的情况，在作出处罚决定时一并向社会公开。处罚决定作出后，当事人不服的，可以依法申请行政复议，由国家食品药品监督管理总局组织复议。必要时可以进行听证或者听取专家咨询委员会的意见。
